¿Cuáles son las características y pronóstico de un cáncer denominado Rabdo-miosarcoma?

La primera descripción del rabdomiosarcoma fue realizada por Weber en 1854. Sin embargo, su publicación “definitiva” es atribuida a Stout en 1946, 92 años después. El rabdomiosarcoma es muy poco frecuente en adultos. Se han publicado cinco “grandes” series que reúnen un total aproximado de 400 casos de RMS en adultos valorados en centros oncológicos de referencia en Estados Unidos y Europa a lo largo de los últimos 20-30 años.

Los trabajos destacan varios puntos clave en relación al RMS en adultos: (1) Muestran una respuesta intrínseca a la quimioterapia, con tasas de respuesta de hasta el 85%; (2) las variantes histológicas “desfavorables”, que incluyen los tipos alveolar y pleomórfico, son más frecuentes que la variante histológica embrionaria. Aunque estos tumores pueden surgir casi en cualquier órgano, las localizaciones de origen y desarrollo más frecuentes son las estructuras de cabeza y cuello (casi un 40% del total de casos), el tracto genitourinario masculino o femenino (alrededor del 25% de la totalidad) y las extremidades (que suponen aproximadamente un 20% de los casos).

Aproximadamente el 40% de los nuevos casos de RMS diagnosticados se originan en las estructuras de cabeza y cuello, incluyendo el espacio parameníngeo (16% de la totalidad, y casi la mitad del total de casos originados en cabeza y cuello), la órbita y el párpado (10% del total), y otros lugares extraorbitarios y fuera del espacio parameníngeo (10% de los casos). Alrededor del 25% se originan en estructuras del sistema génito-urinario, incluyendo la región para-testicular, la vejiga urinaria y la próstata. Un 20% aproximadamente aparece en una extremidad. Los casos restantes (“otros”) se originan en diversas localizaciones, incluyendo la pared torácica y el retroperitoneo.

Los tumores originados en la órbita, en localizaciones no parameníngeas de cabeza y cuello (por ejemplo, la mejilla o el lóbulo de la oreja) y el tracto genital masculino son considerados “favorables.” Cualquier otro lugar de origen es considerado como “desfavorable.”

Sintomatología del Rabdomiosarcoma

Los síntomas asociados al RSM pueden variar ampliamente dependiendo del lugar en que éste se desarrolle.

Los tumores son habitualmente de consistencia dura, aunque raras veces son dolorosos salvo que se originen cerca de los nervios o los compriman en su crecimiento.

Factores pronósticos

Aunque el RMS es considerado globalmente como una única enfermedad, hay diferencias importantes de comportamiento entre un RMS y otro dependiendo de su lugar de origen, su aspecto histológico al microscopio, su tamaño y su posible diseminación a otras localizaciones, así como de la cantidad de tumor residual que queda tras la cirugía inicial y de la edad del paciente en el momento del diagnóstico. Todos ellos se denominan “factores pronósticos”. Estos factores describen la “probabilidad estadística” de curación, pero no pueden nunca determinar con absoluta seguridad si un paciente en concreto se curará, independientemente de cuán “favorables” o “desfavorables” sean sus factores pronósticos.

Los oncólogos utilizan un conjunto especial de abreviaturas para describir estos factores.. Uno se denomina estadio y el otro grupo clínico (o “grupo”, para abreviar).

El estadio del RMS depende de tres factores:

1. La localización de origen del tumor.
2. El tamaño del tumor.
3. La presencia o no de diseminación regional o a distancia (ver más abajo).

El Grupo en el que se incluye el RMS depende de la cantidad de tumor residual que queda tras la cirugía inicial. Hay cuatro estadios (estadio 1, 2, 3, y 4) y cuatro grupos (grupos I, II, III y IV). Basándose en la combinación de estos factores, a cada paciente con RMS se le asigna un grupo.

Cualquier tumor originado en una de las localizaciones consideradas favorables es estadio 1 siempre y cuando no muestre diseminación visible a algún otro órgano “distante” del cuerpo .

Cualquier tumor con evidencia visible de extensión a distancia a algún órgano es siempre estadio IV.

Los tumores originados en cualquiera de las localizaciones desfavorable serán estadio 2 (en el caso de que sean “pequeños” y no se hayan diseminado a los ganglios linfáticos) o estadio 3 (si son “grandes” o se han extendido a los ganglios).

Cualquier tumor extirpado de forma completa en la intervención quirúrgica inicial se considera grupo I. Un tumor con evidencia de diseminación a distancia en otro u otros órganos es siempre grupo IV.

Un tumor aún visible (mediante escaner o examen físico) tras la cirugía inicial se incluye en el grupo III. En el grupo II se incluyen los tumores que macroscópicamente han sido resecados en su totalidad en la primera cirugía pero en los que quedan aún agregados microscópicos de células tumorales residuales no extirpados, con o sin diseminación a los ganglios linfáticos (siempre y cuando éstos también hayan sido resecados). La mitad de los pacientes con RMS tienen tumores pertenecientes al grupo III.

TABLA 4: INTERGROUP RHABDOMYOSARCOMA GROUP (IRSG) SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN EN GRUPOS CLINICOS PARA PACIENTES CON RMS DIAGNOSTICADO DE NOVO

Grupo clínico Definición
I. Resección completa, márgenes (-)
IIa. Resección completa, márgenes (+)
IIb. Resección completa,márgenes (-),ganglios linfáticos extirpados (+)
IIc. Resección completa,márgenes (+),ganglios linfáticos extirpados (+)
III. Enfermedad residual macroscópica (incluyendo ganglios linfáticos no resecados)
IV. Metástasis a distancia

Este es el sistema original de estadificación que se utiliza para clasificar a los pacientes en los tres primeros estudios IRSG. Es un sistema de estadiaje que se basa en la extensión de la resección quirúrgica inicial para determinar el grupo al que el paciente pertenece. Por tanto, puede estar sesgado por factores como la habilidad o la agresividad del cirujano del centro y no tiene en consideración las diferentes recomendaciones de cirugía no agresiva para tumores que se originan en localizaciones ”favorables” como la órbita o el tracto genitourinario femenino.

Patrones de diseminación

El RMS puede diseminarse de forma local, regional o a distancia.
1. "Extensión local" significa que el tumor infiltra o invade los tejidos situados en la inmediata vecindad del lugar en el que se originó.

2. "Extensión regional" significa que el tumor ha migrado a los ganglios linfáticos que drenan la zona en la que el tumor se originó. La probabilidad más alta de diseminación a los ganglios linfáticos se da en pacientes con tumores originados en las extremidades y en pacientes mayores (de 10 años de edad o más) con tumores paratesticulares.

3. "Diseminación a distancia" significa que el tumor ha viajado a través de la corriente sanguínea a otra parte del cuerpo. Los lugares más habituales de diseminación a distancia del RM son los pulmones, los huesos y la médula ósea.

Es muy infrecuente la diseminación del RMS al cerebro o a otros órganos como el hígado o el bazo. La evidencia de diseminación tumoral en órganos situados a distancia del lugar de origen se denomina “metástasis”. Sólo uno de cada cinco pacientes con RMS desarrollará metástasis a distancia.

Para evaluar el tumor primario y buscar signos de diseminación a otras zonas del organismo son necesarias diferentes pruebas. Las primeras serán siempre una historia clínica cuidadosa y una exploración física. Po lo general, la mejor técnica de imagen para evaluar el tumor primario es la RMN. Proporciona una imagen tridimensional y con frecuencia es de ayuda en la planificación de la radioterapia o la cirugía. El TAC de tórax se realiza de manera rutinaria para evaluar la posibilidad de metástasis pulmonares. Dependiendo de la localización del tumor primario, y a fin de buscar una posible diseminación a los ganglios linfáticos, puede también ser necesario realizar TAC abdominopélvico. El escaner óseo es una prueba de medicina nuclear que examina el esqueleto en su totalidad para determinar si existe diseminación del tumor a los huesos. Otra prueba de medicina nuclear que se utiliza cada vez con más frecuencia es la denominada PET scan (Tomografía de emisión positrónica). Esta prueba es en cierto sentido única, pues visualiza la totalidad del organismo, incluyendo hueso y partes blandas, con lo que puede ser utilizada para clarificar un hallazgo ambiguo en el TAC o en la RMN y también como control de respuesta al tratamiento. Dado que el RMS puede diseminarse a la médula ósea, se practicarán aspirados y biopsias de ésta; se introduce una aguja en el hueso de la cadera y se extrae una muestra de médula ósea que será posteriormente analizada. Estas pruebas se llevan a cabo casi siempre al mismo tiempo que se suministra la anestesia para biopsiar el tumor o realizar la inserción de un catéter venoso central (CVC). A los pacientes con tumores originados en localizaciones parameníngeas se les practicará siempre una punción lumbar con objeto de obtener una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) que será examinado a fin de asegurarse de que los tejidos de revestimiento del cerebro no han sido infiltrados por el RMS.

Alrededor de un 20% de los pacientes diagnosticados de novo tendrán metástasis a distancia en una o más localizaciones. Un número desproporcionado de ellos presentará la variante histológica alveolar del RMS. De un total de 127 pacientes con RMS metastásico tratado según protocolos IRS-IV, el 46% tenía el subtipo histológico alveolar, frente al 22% de los cerca de 900 pacientes con tumores no metastásicos tratados con el mismo protocolo. Casi el 60% de ellos tenía metástasis en una única localización, siendo los pulmones (39%) el órgano más frecuente, seguido de la médula ósea (32%), los ganglios linfáticos (30%) y los huesos (27%). Aunque los aspirados y biopsias de la médula ósea son recomendados de rutina como parte de la evaluación para la estadificación de los pacientes con RMS de novo (con diagnóstico de sospecha o confirmado), la afectación aislada de la médula ósea se encontró únicamente en 12 de 900 pacientes sin otras metástasis conocidas; por tanto, el “rendimiento” de los aspirados y biopsias de médula ósea en pacientes con rabsomiosarcoma “localizado” es inferior al 2 %.

Tratamiento del rabdomiosarcoma. Principios generales

Todos los pacientes con RMS son tratados con quimioterapia. La mayoría recibirá además alguna combinación de radioterapia y cirugía, que dependerá del tamaño y la localización del tumor primario y de la proporción del mismo que puede ser extirpada quirúrgicamente.
Cirugía del rabdomiosarcoma

El diagnóstico de RMS nunca debe realizarse sin obtener previamente una muestra del tumor a fin de ser examinada en el laboratorio. El procedimiento inicial empleado para obtener la muestra se denomina biopsia. La biopsia se considera una intervención “pequeña”; la mayoría de las veces no requiere pernocta en el hospital. Hay diferentes formas de obtener una muestra tumoral o biopsia:

1. Biopsia percutánea con aguja: en este procedimiento la aguja se introduce en el tumor a través de la piel, aspirando y extrayendo en el interior de la aguja un pequeño fragmento del mismo. En ocasiones esta técnica es realizada bajo control de imagen con ultrasonidos o TAC, que guían a la persona que realiza la biopsia. El procedimiento no se hace habitualmente con anesthesia, aunque dependiendo de la localización del tumor y de la edad del paciente puede ser necesaria la sedación por vía intravenosa. El que esta técnica sea o no más segura que las descritas a continuación depende de la localización del tumor. La biopsia con aguja es capaz de proporcionar una muestra adecuada para realizar un diagnóstico correcto en aproximadamente el 90% de los casos.

2. Biopsia incisional abierta: en este procedimiento, que se realiza casi siempre bajo anestesia, se practica una pequeña incisión en la piel a través de la cual se extrae un pequeño fragmento del tumor. Este procedimiento proporciona una muestra adecuada para emitir un diagnóstico correcto en aproximadamente el 100% de los casos.

3. Biopsia excisional abierta: en este procedimiento, que se realiza casi siempre bajo anestesia, se practica una incisión cutánea para tratar de extirpar el tumor en su totalidad. Es una operación de mayor envergadura que cualquiera de las dos anteriores. Esta intervención es adecuada en pacientes cuyos tumores han sido visualizados en su totalidad, siempre y cuando el cirujano crea que la extirpación completa del mismo es posible sin dejar como secuela un déficit funcional (es decir, si un tumor en la pantorrilla puede ser extirpado sin necesidad de realizar una amputación o cualquier otro procedimiento que comprometa la deambulación) o un defecto estético (esto es, si la resección de un tumor en los senos paranasales puede ser efectuada sin producir una gran cicatriz o deformidad facial.

Dado que los estudios de imagen pueden en muchos casos no ser capaces de detectar diseminación tumoral en los ganglios linfáticos regionales, la evaluación quirúrgica de éstos es obligada en dos situaciones concretas: pacientes con RMS de las extremidades y pacientes de 10 o más años de edad con tumores paratesticulares. En el primer caso, si se trata de tumores en la extremidad inferior, deberá realizarse muestreo quirúrgico de los ganglios linfáticos localizados detrás de la rodilla o en la ingle; si el tumor se localiza en la extremidad superior, el muestreo se realizará en los ganglios situados detrás del codo o en la axila. El papel de la linfoescintigrafía como técnica de identificación del ganglio centinela está siendo aún investigado. El escáner con PET puede ser de ayuda en la identificación de ganglios sospechosos que no se visualizan con claridad mediante técnicas de imagen convencionales como el TAC o la RMN.

En los casos de pacientes con tumores paratesticulares, y preferiblemente de forma simultánea a la extirpación del tumor primario (que se realiza mediante una incisión en la ingle similar a la practicada en la cirugía de una hernia, resecando y extrayendo del saco escrotal al mismo tiempo el tumor y el testículo contiguo), debe realizarse evaluación quirúrgica de los ganglios linfáticos retroperitoneales ipsilaterales (es decir, de los localizados en el mismo lado que el tumor). Este último procedimiento se está realizando cada vez con más frecuencia mediante laparoscopia, acelerando la recuperación post-operatoria y, en consecuencia, acortando el tiempo necesario para poder iniciar el tratamiento quimioterápico.

Es importante recordar que la cirugía por sí sola no es nunca curativa en los pacientes con RMS. También es importante tener presente que el papel de la cirugía depende estrechamente de la localización del tumor. Aunque la extirpación quirúrgica completa de un tumor originado en una extremidad o en la pelvis puede inicialmente mejorar las posibilidades de curación, la resección completa de un tumor en la órbita casi nunca es necesaria (siendo además casi siempre desaconsejable) para conseguir una muy alta tasa de curación. A pesar de que la mayoría de las familias de pacientes con sospecha de rabdomiosarcoma desean que el tumor les sea extirpado tan pronto como sea posible, la cirugía inicial casi nunca es una emergencia vital; en todos los casos en los que exista un posible RMS es imprescindible realizar un estudio exhaustivo y completo del tumor mediante técnicas de imagen antes de realizar una biopsia. La incorrecta visualización del tumor de forma previa a la toma biópsica puede desembocar en la pérdida irreversible de la posibilidad de planificar adecuadamente un tratamiento radioterápico de importancia crítica.

Así mismo, es importante asegurarse de que la biopsia será estudiada de forma adecuada por un patólogo experimentado, que la procesará de la manera idónea para asegurarse de que todos los estudios complementarios requeridos sean realizados en el tiempo y la forma requeridos.

Anatomía Patológica del rabdomiosarcoma

Una vez biopsiado, el tumor es examinado al microscopio en el laboratorio. La característica definitoria del RMS es la evidencia demostrable de su estirpe muscular esquelética, ya sea por su aspecto microscópico o por el patrón de tinción inmunohistoquímica (inmunotinción). Hay dos clases básicas de RMS: el embrionario y el alveolar. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con RMS tienen el tipo embrionario, más frecuente (o sus variantes fusiforme o botrioide). Estos tumores son más comunes en pacientes pequeños, particularmente en aquéllos que desarrollan tumores en cabeza y cuello (incluyendo la localización parameníngea) y en el sistema genitourinario (incluyendo vejiga y próstata). Las células tumorales tienden a ser más elongadas y el tumor muestra una apariencia menos celular.

Una vez que se han completado todos los estudios de imagen y que se ha realizado la toma de biopsia confirmándose el diagnóstico de RMS, es ya posible clasificar a los pacientes con RMS en uno de los cuatro “grupos de riesgo” basados en la combinación del estadio (localización, tamaño, afectación ganglionar), grupo (magnitud del tumor residual tras la cirugía), edad al diagnóstico, subtipo histológico (embrionario frente a alveolar) y la presencia o ausencia de metástasis a distancia. Estos grupos de riesgo proporcionan importante información sobre la probabilidad de curación en cada caso con el uso de tratamientos de mayor o menor intensidad:

1. Riesgo estandar, subgrupo A: Estos pacientes, relativamente escasos en número, tienen una supervivencia mayor del 85% con protocolos de quimioterapia no excesivamente intensos, de dos fármacos, con o sin radioterapia. Este grupo está constituido fundamentalmente por pacientes con tumores orbitarios (siempre y cuando no hayan metastatizado), pacientes con tumores de localización “favorable” (estadio 1) que hayan sido extirpados por completo durante la cirugía (grupo I), o resecados macroscópicamente en su totalidad dejando únicamente tumor microscópico residual (grupo II), así como pacientes con tumores de localización desfavorable (estadio 2) extirpados en su totalidad (grupo I).

2. Riesgo estandar, subgrupo B: Estos pacientes, ligeramente más numerosos, tienen una supervivencia superior al 80% pero requieren una quimioterapia más intensiva, con el uso de 3 fármacos, complementada además con radioterapia (con una excepción importante, ver más abajo). Este grupo está compuesto por: 1) todos aquéllos pacientes con tumores no metastásicos de localización favorable no orbitaria (estadio 1) que son aún visibles (grupo III) tras la cirugía inicial; 2) pacientes con tumores pequeños no metastásicos en localizaciones desfavorables, sin diseminación a los ganglios linfáticos regionales (estadio 2) que han sido macroscópicamente resecados por completo (grupo II) y 3) pacientes con tumores en localizaciones desfavorables que son de gran tamaño o afectan a los ganglios linfáticos regionales (estadio 3) pero que han sido resecados bien por completo bien macroscópicamente (grupos I y II). Aproximadamente un 15-10% de los RMS diagnosticados de novo serán considerados de “riesgo estándar”. Los pacientes con RMS alveolar nunca son considerados de bajo riesgo.

3. Riesgo intermedio: Estos pacientes constituyen la mayoría de los RMS diagnosticados de novo e incluyen aquéllos con tumores de localización desfavorable (estadios 2 y 3) que no han sido resecados por completo (grupo III), pacientes de edad inferior a 10 años con RMS embrionario diseminado a otras partes del organismo (estadio IV, grupo IV) y todos los pacientes con RMS alveolar no metastásico. Aunque es un grupo heterogéneo de pacientes, la probabilidad de curación con 3 o más fármacos quimioterápicos y radioterapia es habitualmente superior al 50%, llegando en determinados subgrupos incluso a porcentajes tan altos como el 70%.

4. Alto riesgo: Estos pacientes suponen aproximadamente un 10-15% de los pacientes con RMS diagnosticado de novo. La probabilidad de curación de estos es en general bastante pobre, habitualmente de entre el 20% y el 35%, incluso tras quimioterapia muy agresiva, radiación y cirugía.

Tratamiento del rabdomiosarcoma en específico

El tratamiento de los pacientes con RMS es multidisciplinar y comienza incluso antes del inicio real del mismo con la disponibilidad y participación de radiólogos expertos capaces de interpretar con rigor y exactitud los resultados de las pruebas de imagen, patólogos bien entrenados y familiarizados con el muestreo y la evaluación de los tumores pediátricos de “células pequeñas redondas y azules” y cirujanos hábiles que comprendan el papel de la cirugía inicial en el manejo global de los pacientes con RMS. Incluye también la participación de oncólogos radioterapeutas y oncólogos familiarizados con las guías de tratamiento nacionales o institucionales, también conocidas como “protocolos”, para tratar esta rara forma de cáncer.

De modo óptimo el tratamiento se llevará a cabo en centros donde de forma periódica se lleven a cabo reuniones de especialistas en todas estas materias (denominadas “Comités de Tumores”), de manera que todos los profesionales de la salud implicados en el cuidado del paciente tengan acceso a las pruebas de imagen, resultados de las biopsias y evaluaciones durante el tratamiento necesarias para proporcionar una atención óptima.

El equipo de tratamiento debe de incluir también anestesistas para sedar a los pacientes durante la realización del escaner u otros procedimientos (incluyendo en ocasiones las 5-6 semanas completas que dura el tratamiento con radioterapia), y personal de enfermería familiarizado con las necesidades médicas y complicaciones de los pacientes con cáncer.

El tratamiento de los pacientes con RMS se centra en conseguir un “control local” y un “control sistémico”. El control local hace referencia a la erradicación permanente del “tumor primario”. Esto se lleva a cabo habitualmente mediante extirpación quirúrgica o irradiación del tumor (o ambos) y de cualquier área cercana afecta, añadiendo además tratamiento quimioterápico. El control sistémico implica la eliminación permanente de las “micrometástasis” invisibles o de las metástasis “visibles”, generalmente mediante quimioterapia (a veces con cirugía o radioterapia añadida). El riesgo de que el tratamiento no consiga la curación varía según el “grupo de riesgo”.

Quimioterapia

Todos los pacientes con RMS requieren quimioterapia para aumentar al máximo las posibilidades de curación.

Los tratamientos quimoterápicos del RMS se administran siempre por vía intravenosa; por lo general se coloca un tipo especial de vía venosa “permanente” antes del inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes con RMS reciben tratamientos quimioterápicos de 6 a 12 meses de duración (raras veces más prolongados, aunque dependiendo de la gravedad de los efectos secundarios el tratamiento diseñado para durar 10 meses puede en ocasiones prolongarse a 15 meses). La quimioterapia se administra por lo general en 2 a 5 (a veces 10) “pulsos” o “ciclos” diarios cada 3-4 semanas. Algunos fármacos quimioterápicos pueden suministrarse semanalmente.

Los efectos secundarios de la quimioterapia pueden ser “específicos” (es decir, que aparecen únicamente con uno o dos fármacos) o “genéricos” (es decir, que se presentan con muchos de ellos). La lista siguiente incluye los fármacos más comunmente utilizados en el tratamiento del RMS en Estados Unidos y en Europa:

• Vincristina
• Dactinomicina
• Ciclofosfamida
• Topotecan
• Irinotecan
• Etopósido
• Ifosfamida
• Doxorrubicina
• Carboplatino

Los efectos secundarios más habituales que pueden aparecer (en mayor o menor grado) con el suministro de la práctica totalidad de los fármacos quimioterápicos usados para tratar el RMS incluyen caída del pelo, náuseas y vómitos, pérdida del apetito, fatiga, llagas o úlceras en la boca y bajos recuentos de células sanguíneas. Estos efectos secundarios aparecen como consecuencia de la acción de los fármacos quimioterápicos sobre las células del organismo que se multiplican con rapidez. Si bien son las células tumorales las que por lo general se reproducen a mayor velocidad, existen otras células normales, como las del pelo, las células que revisten la mucosa oral e intestinal y las células sanguíneas, que también se multiplican en muy poco tiempo. Afortunadamente disponemos de un remanente de dichos tipos celulares superior al de las células tumorales, con lo que los efectos secundarios son habitualmente temporales.

La disminución del recuento de células sanguíneas es el efecto secundario que limita en mayor medida la posibilidad de suministrar quimioterapia de forma continuada y prolongada (tal y como se trataría una infección) y es uno de los más peligrosos. Hay tres tipos principales de células sanguíneas: células rojas (globules rojos o eritrocitos), células blancas (leucocitos) y plaquetas. De forma típica 7 u 8 días después del comienzo de un ciclo de quimioterapia, el recuento de células sanguíneas se sitúa en niveles muy bajos, pudiendo mantenerse disminuido durante 5-10 días. Los glóbulos rojos transportan el oxígeno desde los pulmones al resto del cuerpo; al bajo recuento de glóbulos rojos se denomina anemia, y cursa habitualmente con fatiga.

Los glóbulos blancos son las células del organismo encargadas de la defensa frente a la infección. A la situación de bajos recuentos de glóbulos blancos se denomina leucopenia; esta circunstancia lleva aparejada un gran incremento del riesgo de padecer infecciones graves por gérmenes que están presentes de manera habitual en el organismo. A la situación en la que el tipo de glóbulos blancos más importantes en la lucha frente a la infección está disminuido se la denomina neutropenia.

Las plaquetas son las células que permiten que la sangre se coagule; cuando su recuento es bajo aumenta el riesgo de sangrado, bien espontáneamente o bien tras un corte o traumatismo. Cuando el recuento de glóbulos rojos es bajo, puede realizarse una transfusión que ayude a mejorar la fatiga; también puede suministrarse una transfusión si las plaquetas están bajas, a fin de reducir el riesgo de sangrado. La mayoría de los pacientes con RMS, incluso aquéllos con riesgo estándar y tumores subgrupo A que reciben quimioterapia no intensiva con 2 fármacos (vincristina y dactinomicina) requerirán soporte transfusional de glóbulos rojos y/o plaquetas en algún momento durante el tratamiento. El único tipo de célula sanguínea que no puede ser trasfundido es el glóbulo blanco destinado a la lucha contra la infección; no obstante, existe un fármaco disponible (G-CSF, filgrastim, Neupogen®) que puede ayudar a los glóbulos blancos a recuperar más rápidamente recuentos que se sitúen en niveles de seguridad.

La inflamación del hígado, aunque es un efecto secundario poco frecuente, puede ocurrir y resultar potencialmente letal, especialmente en pacientes de corta edad. A fin de detectar de forma precoz su posible aparición es imprescindible una rigurosa y temprana monitorización de los tests de laboratorio que evalúan la función hepática.

La inflamación del hígado, aunque es un efecto secundario poco frecuente, puede ocurrir y resultar potencialmente letal, especialmente en pacientes de corta edad. A fin de detectar de forma precoz su posible aparición es imprescindible una rigurosa y temprana monitorización de los tests de laboratorio que evalúan la función hepática.

Aunque poco frecuente, el desarrollo de “hepatopatía” quimioinducida puede ser una complicación potencialmente letal. El cuadro se caracteriza por hiperbilirrubinemia, ascitis, coagulopatía e inversión del flujo portal en el estudio ecográfico con Doppler. En pacientes menores de 3 años el riesgo de padecer esta complicación está muy aumentado. El ajuste de las dosis de fármacos quimioterápicos según la edad del paciente parece reducir el riesgo de hepatopatía, especialmente en pacientes de corta edad.

Vincristina es un fármaco suministrado a la práctica totalidad de los pacientes con RMS. De manera característica puede producir dolor en manos y pies, o en la mandíbula o el abdomen. También causa debilidad en las manos y en los pies secundaria a lesión (habitualmente reversible) en los nervios (cuadro denominado neuropatía periférica). En la actualidad no se dispone de fármacos “protectores” que prevengan el daño de los nervios, pero hay ciertos datos que indican que la lesión nerviosa causada por otros fármacos quimioterápicos no empleados habitualmente en el tratamiento del RMS, en concreto cisplatino y paclitaxel, puede ser minimizado con el uso de vitamina E y de glutamina, respectivamente.

El manejo de la neuropatía periférica por vincristina continúa siendo problemático. Aunque no hay estudios prospectivos rigurosos, la experiencia clínica indica que los pacientes en torno a los 8 años de edad toleran peor el uso intensivo de vincristina que los pacientes más jóvenes. Otros dos fármacos habitualmente empleados en el tratamiento quimioterápico del RMS, cisplatino y paclitaxel, también causan neuropatía periférica. En dos estudios se ha señalado que el uso concurrente de glutamina con el cisplatino, y de la vitamina E con el paclitaxel , podría reducir la incidencia y severidad de neuropatía periférica. Aunque ningún agente ha sido evaluado de forma reglada en pacientes con neuropatía periférica asociada a vincristina, existen datos derivados de la experiencia clínica que sugieren que ambos son seguros y bien tolerados, y que pueden ser de ayuda en ciertos casos.

El Irinotecan es un nuevo fármaco que parece ser muy efectivo en el tratamiento del RMS en pacientes diagnosticados de novo con tumores metastásicos y en pacientes con recidiva de RMS (es decir, RMS que reaparecen tras terminar el tratamiento o que tras el tratamiento inicial no desaparecen por completo). Se administra como tratamiento único durante diez días cada tres semanas y, aunque sólo raras veces causa náuseas intensas o vómitos frecuentes, bajos recuentos de células sanguíneas o pérdida del cabello, puede producir cuadros severos de diarrea.

El irinotecan (CPT-11) es un prometedor nuevo fármaco con altas tasas de actividad preclínica en el modelo murino xenografted de RMS. Los ensayos clínicos en pacientes con enfermedad recidivante también demuestran una llamativa actividad. Los actuales estudios IRS-V lo están utilizando tanto en pacientes con RMS diagnosticado de novo con metástasis como en pacientes con tumores recidivados. Un ensayo clínico piloto en el MSKCC en pacientes con RMS de riesgo intermedio y alto está también utilizando irinotecan tanto como agente citotóxico “convencional”, como potencial agente radiosensibilizante y también como posible agente antiangiogénico cuando se suministra como "terapia de mantenimiento." Aunque es generalmente bien tolerado en lo que respecta a los habituales efectos citotóxicos como alopecia, náuseas y vómitos y citopenias, su uso se relaciona con una alta incidencia de diarrea, incluyendo cuadros severos que requieren rehidratación intravenosa. Se han publicado guías de manejo para esta complicación.

La ciclofosfamida (habitualmente suministrada en combinación con vincristina y dactinomicina, o vincristina y doxorrubicina) y la ifosfamida (generalmente administrada en combinación con etopósido) pueden causar daño en la vejiga urinaria que cursa con aparición de sangre en la orina. Ambos fármacos han de emplearse con una medicación “protectora” denominada “mesna”, eficaz en reducir el riesgo de aparición de este efecto secundario en concreto.

La doxorrubicina puede producir lesión cardíaca, especialmente tras altas dosis totales (acumulativas). Cada vez con mayor frecuencia es administrada, no sólo en casos de RMS sino también en otros tipos de cáncer, junto a un fármaco “de protección” denominado “dexrazoxane”, que reduce de forma efectiva el riesgo de esta complicación, potencialmente grave.

A pesar de su destacada actividad antitumoral, el desarrollo de daño cardíaco potencialmente letal, incluso años después de su administración, es uno de los factores que ha llevado a la eliminación de la doxorrubicina de los ensayos clínicos en pacientes con RMS realizados por grupos clínicos cooperativos recientes. Se ha demostrado que el uso de dexrazoxane reduce de forma significativa el riesgo de daño cardíaco asociado a la terapia con doxorrubicina, sin detrimento de la efectividad antitumoral de ésta.

Nuevos tratamientos

La supervivencia post-recaída de la mayoría de los pacientes con RMS recidivado continúa siendo desalentadora. El 95% de las recidivas tienen lugar dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico. Con la excepción de un pequeño grupo de riesgo favorable (aproximadamente el 20% de los pacientes con recidiva del tumor), cuya supervivencia a los 5 años se aproxima al 50%, la mitad de los pacientes con RMS recurrente fallecerán por su enfermedad durante el primer año tras la aparición de la recidiva y el 90% en los 5 años tras ésta. Para este grupo de pacientes se necesitan de forma acuciante nuevas terapias.

A medida que se consigue profundizar en los procesos críticos de la “rabdomiosarcomagénesis”, se abren nuevas vías para el desarrollo de tratamientos basados en la biología tumoral. Los tratamientos dirigidos a interrumpir las interacciones clave entre el receptor de un factor de crecimiento y su ligando, o de los productos de su acción en cascada, parecen ser particularmente prometedores. La ruta autocrina del IGF-II juega un papel en el crecimiento del RMS; la interrupción de esta vía constituye una atractiva terapia biológica potencialmente utilizable. El crecimiento de xenoinjertos de RMS en ratones puede ser inhibido con el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor de IGF-I, que se une a IGF-II y media su señal mitógena. Un nuevo anticuerpo monoclonal que reconoce el receptor humano de IGF-I ha demostrado ser capaz de inhibir la proliferación inducida por IGF-I en una línea celular de RMS. Se han sintetizado pequeñas moléculas altamente específicas con acción inhibidora de la tirosín-kinasa dirigidas contra el receptor tirosín-kinasa IGF-I; estas moléculas han demostrado ser capaces de inhibir el crecimiento de los xenoinjertos tumorales, tanto por sí solos como en combinación con quimioterápicos citotóxicos.

El conocimiento de que las proteínas intracelulares pueden ser procesadas y presentadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) como péptidos en la superficie celular ha llevado a sugerir la posibilidad de que los productos de ciertos genes mutantes específicos de tumor pudieran ser la diana de las células T citotóxicas. Los investigadores han demostrado que un péptido derivado de una forma mutante de la proteína p53 es reconocida de forma específica por las células T citotóxicas . De manera análoga, las proteínas de fusión específicas de traslocación pueden ser la diana de las células T citotóxicas (CTL). Más específicamente, la proteína de fusión PAX-FKHR generada por la traslocación t(2;13)(q35;q14) en el RMS alveolar es una diana potencial en la terapia con CTL. En estudios preclínicos en murinos se ha demostrado que las células dendríticas derivadas de la médula ósea (DCs) estimuladas con Antígenos asociados a Tumor (TAA) pueden dar lugar tanto a células Natural Killer (NK) como a linfocitos T-citotóxicos CD8+ frente al RMS. Basándose en este descubrimiento, se están desarrollando estudios clínicos piloto que usan vacunas elaboradas con péptidos específicos PAX-FKHR generados en células dendríticas. El éxito de este avance dependerá de la capacidad de las células tumorales para presentar un péptido de fusión procesado y unido al MHC en la superficie celular. Si ésto es factible, se podrán realizar múltiples ensayos destinados a superar los potenciales déficits que permiten al tumor escapar inicialmente de la inmunidad.

A medida que se consiguen mayores avances en el conocimiento de la biología básica del RMS, se van desarrollando aproximaciones al diseño de tratamientos novedosos que tratan de sacar ventaja de este “tendón de Aquiles” de las células tumorales. Dada la dependencia del RMS del IGF-II, se están desarrollando nuevos y prometedores fármacos que actúan ya sea bloqueando la interacción entre IGF-II y el receptor de IGF tipo I o bien la secuencia de efectos biológicos en cascada que tienen lugar tras la unión de IGF-II a su receptor. Estos agentes, aunque aún no disponibles para uso clínico, son muy prometedores tanto como tratamiento único como en combinación con quimioterapia.

Finalmente, dada la presencia de un gen específico de célula tumoral, derivado de una traslocación, en los casos de RMS alveolar, existe la posibilidad de utilizar terapias inmunológicas que reconozcan y destruyan aquéllas células que contienen el gen anormal. Se están llevando a cabo ensayos clínicos piloto que evalúan la capacidad de pacientes con RMS alveolar “vacunados” para desarrollar inmunidad frente a sus propios tumores; de forma simultánea se están poniendo también en práctica ensayos clínicos piloto destinados a evaluar la capacidad del sistema inmunitario de un familiar “genéticamente compatible” para controlar el RMS alveolar de un paciente tras un trasplante “mini” alogénico de células madre.

Efectos a largo plazo del tratamiento del rabdomiosarcoma

La implantación de terapias ajustadas al riesgo en los pacientes con RMS se basa en el intento de maximizar la probabilidad de curación reduciendo simultáneamente la aparición de complicaciones a corto, medio y largo plazo. Los efectos tardíos relacionados o atribuibles a la terapia pueden desarrollarse meses o incluso años después de haberse completado el tratamiento. Los agentes quimioterápicos pueden, de forma individual, tener un efecto tóxico particular y específico que no se manifieste hasta muchos años después de la terminación de la terapia, o que empeore de forma continua a medida que se alarga el tiempo de seguimiento. Las lesiones por radioterapia, así como las complicaciones tardías tras la cirugía, pueden no ser aparentes durante muchos años, especialmente en pacientes en crecimiento.

Algunas complicaciones concretas bien conocidas del tratamiento son:

1. Infertilidad (asociada especialmente con el uso de agentes alquilantes como la ciclofosfamida y la ifosfamida): El riesgo de aparición de infertilidad inducida por quimioterapia es mucho mayor en los pacientes que en las niñas. Siempre y cuando sea factible, incluso en varones en el pico de crecimiento puberal, debe valorarse la posibilidad de criopreservación de esperma . Pese a que son objeto de intensa investigación en los laboratorios, la criopreservación del tejido ovárico o la de las ovogonias no es actualmente un procedimiento factible como técnica rutinaria de preservación de la fertilidad en niñas; afortunadamente, el riesgo de infertilidad parece ser mucho más bajo en éstas que en los varones. Para aquéllas que vayan a recibir irradiación pélvica, o para pacientes a los que vaya a suministrarse irradiación escrotal, la trasposición quirúrgica de la(s) gónada(s) lejos del campo de radiación puede ser de ayuda en la preservación de la función hormonal y/o de la fertilidad.

2. Disfunción vesical: Aunque la cirugía conservadora “no mutilante” y la irradiación a dosis completa se ha convertido en el tratamiento de elección para la preservación de la vejiga en pacientes con RMS prostático o vesical, aproximadamente la mitad de los pacientes con vejigas “intactas” tendrán uno o varios de los síntomas propios de la disfunción vesical, incluyendo goteo miccional, incontinencia urinaria y enuresis .

3. Daño por radiación de las estructuras de cabeza y cuello: El uso de la radiación para tratar tumores originados en las estructuras de la cabeza y el cuello es con frecuencia impracticable dada la ausencia de órganos o tejidos “no esenciales” que puedan ser “sacrificados” si se intenta realizar una resección quirúrgica completa. Entre las complicaciones bien conocidas de la radiación se incluyen la formación de cataratas tras dosis del globo ocular tan bajas como de 1000 cGy; el desarrollo facial asimétrico como resultado del crecimiento de hueso atrapado de forma permanente y de la fibrosis (“cicatrización”) de los tejidos circundantes; infecciones crónicas de los senos paranasales; retraso del crecimiento secundario a lesión hipofisaria; y anomalías dentarias complejas múltiples. Se desconoce si ciertas técnicas nuevas de radioterapia, dirigidas de forma más precisa, como la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT), reducirá el riesgo de complicaciones tardías derivadas de la irradiación de las estructuras de cabeza y cuello.

4. Neoplasias secundarias (SMN): Quizá la complicación tardía más devastadora del tratamiento de cualquier tipo de cáncer, y no sólo del RMS, sea el desarrollo de una segunda neoplasia maligna (SMN). El uso de radio y quimioterapia pueden llevar al desarrollo de segundas neoplasias malignas. Las neoplasias secundarias asociadas a quimioterapia son más frecuentemente leucemias (típicamente leucemias mieloides agudas [AML]) y podrían estar relacionadas con el uso de agentes alquilantes (ciclofosfamida e ifosfamida) y de inhibidores de la topoisomerasa II (etopósido y doxorrubicina). El riesgo de aparición de una leucemia secundaria es, afortunadamente, bastante bajo (generalmente de entre el 1 y el 2%). La radiación también se asocia al desarrollo de cánceres secundarios, más frecuentemente otros sarcomas (ya sea del hueso o de partes blandas). A las dosis que se usan habitualmente para tratar pacientes con RMS, el riesgo de desarrollo de sarcomas secundarios es aproximadamente del 5% a los 20 años. A diferencia de lo que sucede con las leucemias secundarias, que de modo característico aparecen en los primeros 4 años tras el tratamiento, la mayoría de los sarcomas secundarios no se desarrolla hasta pasados 5 años o más del fin de éste. La posible contribución de “factores de riesgo genético” subyacentes en el desarrollo de las neoplasias malignas inducidas por el tratamiento está siendo investigada de forma activa.

En los 1770 pacientes incluidos en los estudios IRS-I e IRS-II aparecieron veintidós neoplasias malignas secundarias, que incluían 11 casos de sarcomas en relación con la radiación y 5 casos de leucemia aguda no linfoblástica, aparecidos tras una media de 7 años post-tratamiento. Tres de los pacientes afectados padecían neurofibromatosis, y las familias de otros siete presentaban historia compatible con LFS; ésto sugiere que la susceptibilidad genética juega un papel significativo en el desarrollo de una neoplasia maligna secundaria tras el tratamiento del RMS. Los resultados iniciales del estudio IRS-III describen la aparición temprana de 5 casos de leucemia mieloide aguda en pacientes, así como la de un caso de osteosarcoma y otro caso de síndrome mielodisplásico. Los resultados preliminares del estudio IRS-IV en relación a las SMN incluyen la aparición de 14 casos en 13 pacientes en periodos cuya media es de 3.2 años desde el diagnóstico. Una más reciente actualización actualización de los resultados del IRS registra 67 de SMN y 2 casos de tercera neoplasia maligna en un total de 4367 pacientes incluidos en los estudios IRS entre los años 1972 y 1997. Sólo 7 tenían un síndrome de predisposición genética conocido. La incidencia acumulada estimada de SMN a los 20 años fue del 3.5%. Los hallazgos iniciales en relación a un posible riesgo incrementado de AML/MDS en pacientes que reciben etopósido no parecen sustentar esta hipótesis; no obstante, resultaría prudente realizar una monitorización prospectiva de la posible contribución de una fuerte historia familiar de cáncer en la evaluación del riesgo de desarrollo de una SMN relacionada con el tratamiento.

Fuente: http://sarcomahelp.org/learning_center/rabdomiosarcoma.html

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