Determinan que variantes en un gen del cromosoma X se asocian con mayor susceptibilidad de padecer Alzheimer

En la edición online del 11 de enero de Nature Genetics, los investigadores informan de los resultados de su estudio en dos etapas de asociación genómica amplia en pacientes con Alzheimer. El estudio revela que las mujeres que heredaron dos copias de la variante en el gen PCDH11X, encontrado en el cromosoma X, tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar el Alzheimer. Las mujeres con la variante en uno de los dos cromosomas X también tienen un mayor riesgo, como lo son los hombres con la variante en su único cromosoma X, pero estos efectos fueron más débiles que cuando se heredan las dos variantes.

Los investigadores advierten se requieren mayores estudios antes de asignar un grado de riesgo determinado que el gen parece cargar, pero dicen que parece ser uno de los más fuertes factores riesgo encontrados hasta la fecha.

"Esta es una variante genética muy común, y muchas mujeres que poseen dos copias del gen no tienen la enfermedad. Pero, de todas formas, las posibilidades fueron substancialmente mayores en las pacientes con la enfermedad que tenían dos copias", dice el investigador a cargo del estudio, doctor Steven Younkin, M.D., Ph.D., un investigador asesor del campus de Jacksonville, Florida, de la Clínica Mayo, y George M. Eisenberg Profesor de Neurociencia en el Colegio de Medicina. "Los resultados obtenidos no implican que las mujeres estén generalmente con un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad que los hombres".

El grupo de la Clínica Mayo fue el primero en detectar una variante en el gen PCDH11X, que se asocia con la susceptibilidad al Alzheimer, explorando el genoma completo en 844 pacientes afectados con la enfermedad y 1.255 sujetos de control no afectados. La asociación fue confirmada al estudiar un grupo adicional de 1.547 pacientes y 1.209 sujetos de control.

La variante se encontró en el 79% de las mujeres no afectadas; el 50% tenía una copia y el 29% tenía dos. Considerando que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y y las mujeres tienen dos cromosomas X, la variante ocurrió en sólo el 46% de los hombres no afectados donde copia simple se encontraba presente. "Cuando comparamos pacientes con la enfermedad de Alzheimer con controles no afectados, la mayor diferencia y la más importante fue en mujeres con dos copias de la variante PCDH11X, que se encontró con mayor frecuencia en el grupo con enfermedad de Alzheimer", dijo el doctor Younkin. "Comparado a las mujeres no portadoras, el porcentaje de probabilidades fue 1.75 para las mujeres con dos copias de la variante y 1.26 para las mujeres con una copia. Fue de 1.18 para hombres con una copia comparada a hombres no portadores.

Para poner estos descubrimientos en contexto, el porcentaje de probabilidades para dos copias de la bien establecida de alto riesgo alelo APOE 4, fue de 11.5 en los sujetos coordinados por el grupo de la Clínica Mayo, y fue de 4.8 para una copia, dijo el doctor Younkin.

Hasta la fecha, APOE 4 es el alelo con mayor susceptibilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La asociación para mujeres con una copia de la variante PCDH11X es similar a las asociaciones genéticas que se están reportando para varias enfermedades, pero la fortaleza de la asociación cuando dos copias están presentes es particularmente notable porque la variante PCDH11X es muy común, dicen los investigadores.

"Es siempre excitante identificar un nuevo gen del Alzheimer", dice la doctora Minerva Carrasquillo, Ph.D., instructora de Neurociencia y la autora principal del estudio. "La búsqueda de genes que influencian el riesgo de las enfermedades de complejidad comunes como el Alzheimer se ha probado que es extremadamente difícil, debido a que la mayoría de los genes involucrados en la etiología de este tipo de enfermedades individualmente tienden a tener sólo modestos efectos en el riesgo.

"Cuando establecimos escanear los genes susceptibles de la enfermedad de Alzheimer, no estábamos seguros de encontrar otro gen que no fuera el bien establecido gen APOE.

Afortunadamente, el escaneo neutral genómico amplio que tomamos, nos permitió identificar PCDH11X, un gen previamente inesperado en el cromosoma X que es el primero en mostrar efectos específicos de género".

El doctor Younkin dice que "aunque este es un gran estudio que muestra una asociación significativamente alta, es importante analizar más casos de enfermedad de Alzheimer y controles antes de llegar a cualquier conclusión final acerca de la profundidad de la asociación y el grado de riesgo que tiene en el desarrollo del Alzheimer".

PCDH11X codifica una protocaderina que se incluye en una familia de moléculas caderinas que promueven la adhesión célula a célula y la señalización en el sistema nervioso central. Alguna evidencia sugiere que las protocaderinas son procesadas por presenilinas relacionadas con el desarrollo temprano de formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer, dijeron los investigadores.

"Ahora el objetivo será desarrollar más estudios de este gen para determinar el mecanismo preciso por el cual la variación genética en el PCDH11X influye en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y si los resultados pueden trasladarse a su diagnóstico y tratamiento", dice la doctora Carrasquillo.

Este proyecto contó con el soporte de la Beca Postdoctoral Robert y Clarice Smith; el Programa de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Robert y Clarice Smith y Abigail Van Buren; y la Palumbo Professorship en Muestras de Enfermedad de Alzheimer. En este estudio se usaron muestras del National Cell Repository para la Enfermedad de Alzheimer, que recibe el soporte del gobierno mediante un acuerdo financiero cooperativo (U24 AG21886) entregado por el Instituto Nacional del Envejecimiento. El estudio fue financiado por aportes de los Institutos Nacionales de Salud, el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Clínica Mayo y el Registro de Pacientes con Alzheimer de la Mayo y el Instituto Nacional del Envejecimiento.

Fuente:
Diario Digital.com

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